Voldemort dan para "Pelahap Maut"-nya secara terang-terangan melakukan kekacauan besar di seluruh negara Britania Raya|Inggris. Cornelius Fudge didepak dari posisinya sebagai Menteri Sihir atas 'teriakan' komunitas sihir atas kesalahannya menangani masalah Voldemort ini. Ia digantikan oleh Rufus Scrimgeour sebagai Menteri Sihir yang baru. Dalam rezim yang baru ini, dibentuk struktur departemen yang baru dan Arthur Weasley mendapatkan kenaikan jabatan. Hal ini dengan segera meningkatkan kondisi finansial keluarga Weasley.
Di rumahnya di Spinner's End, Severus Snape mendapatkan kunjungan dari ibu Draco Malfoy, Narcissa dan kakaknya, Bellatrix Lestrange. Narcissa memaksa Snape melakukan Sumpah Tak-Terlanggar, agar Snape melindungi Draco dan, bila tugas Draco gagal, Snape harus menyelesaikan tugas yang diberikan oleh sang Pangeran Kegelapan.
Pada pesta memulai tahun ajaran baru, Snape diumumkan telah diangkat sebagai guru Pertahanan terhadap Ilmu Hitam yang baru, hal yang sangat mengherankan bagi kebanyakan murid Hogwarts, khususnya karena selama bertahun-tahun ia tidak berhasil mendapatkan posisi itu. Mempergunakan Harry Potter, Albus Dumbledore berhasil membujuk kawan guru lamanya, Horace Slughorn, untuk mengakhiri masa pensiunnya, dan kembali mengajar di jabatan lamanya, sebagai guru Ramuan.
Karena Slughorn hanya meminta nilai minimal "E" ("Exceed Expectations"-"Di Luar Dugaan") dalam ujian O.W.L. untuk melanjutkan ke kelas lanjutan ([N.E.W.T.) Ramuan, Harry dan Ron berkesempatan untuk mendaftar di kelas itu. Slughorn meminjamkan Harry buku teks tua "Pembuatan-Ramuan Tingkat Lanjutan" yang bertuliskan nama pemiliknya, "Pangeran Berdarah Campuran". Catatan-catatan kecil dari pemilik buku yang berbakat itu membantu Harry menjadi unggul di kelas Ramuan, dan mendapatkan reputasi melebihi Hermione. Sebagai hadiah, Slughorn memberikannya hadiah sebotol kecil Felix Felicis, cairan keberuntungan.
Harry menceritakan kecurigaannya, bahwa Draco Malfoy mungkin adalah seorang Pelahap Maut, kepada Dumbledore, yang tampaknya tidak kuatir, sama seperti Ron dan Hermione. Belakangan, diketahui bahwa Dumbledore sudah menyuruh Snape untuk menyelidiki.
Sesaat ketika Ron dan Hermione tampaknya akan segera memiliki hubungan 'khusus', Ron malah mulai berkencan dengan Lavender Brown - walaupun hal ini hanya sekedar untuk membalas Hermione, yang Ron baru ketahui, dahulu pernah berciuman dengan Viktor Krum. Ron dan Hermione terus-menerus bercekcok satu sama lain hingga saat ketika Ron secara tidak sengaja meminum racun. Hermione sangat terguncang hingga ia dan Ron mengakhiri perselisihan mereka, dan Ron segera memutuskan hubungannya dengan Lavender.
Dumbledore mulai memberikan Harry pelajaran privat. Pelajaran ini berupa pengetahuan mengenai masa lalu Voldemort dan diberikan dalam bentuk memasuki kopi memori-memori orang-orang yang pernah berkaitan dengan masa lalu Voldemort ini, menggunakan alat sihir semacam baskom, Pensieve. Salah satu memori yang merupakan kopi dari memori Slughorn memiliki bagian yang hilang. Dumbledore menugasi Harry untuk mengusahakan memori itu dari Slughorn. Dibantu dengan cairan Felix Felicis, Harry akhirnya berhasil mendapatkan potongan memori itu dari Slughorn. Dumbeldore berspekulasi bahwa Voldemort telah membagi jiwanya menjadi tujuh bagian, dan menyimpan enam bagian dari jiwanya dalam "Horcrux" untuk memastikan bahwa dirinya hidup abadi, sementara bagian ketujuh tetap ada di tubuhnya. Dua Horcrux telah dihancurkan, yang pertama adalah buku harian Tom Riddle yang dihancurkan oleh Harry dan cincin milik Marvolo Gaunt oleh Dumbledore.
Pada masa ini, Harry dan Ginny Weasley memulai hubungan cinta mereka.
Ketika Harry dan Dumbledore akan pergi untuk mencari Horcrux selanjutnya, Harry meninggalkan sisa cairan Felix Felicisnya kepada Ron, Hermione, dan Ginny, setelah ia menduga bahwa Draco Malfoy akan melakukan sesuatu lagi. Setelah dengan cepat menyuruh mereka berpatroli di koridor, Harry ber-Disapparate bersama Dumbledore ke sebuah gua rahasia tersembunyi. Untuk mendapatkan Horcrux itu (sebuah liontin kalung warisan Salazar Slytherin), kondisi Dumbledore menjadi sangat lemah akibat harus meminum semacam cairan yang melingkupi Horcrux tersebut. Mereka segera kembali ke puri Hogwarts dan menemukan Tanda Kegelapan Voldemort berpendar melayang-layang di atas Hogwarts. Mereka disergap Draco Malfoy di atas Menara Astronomi. Dumbledore memantrai Harry yang saat itu tersembunyi di bawah Jubah Gaibnya, sesaat sebelum Draco berhasil melucuti tongkat sihir Dumbledore. Draco mengakui bahwa ia telah membukakan jalan bagi para Pelahap Maut untuk memasuki Hogwarts, walaupun Dumbledore menemukan bahwa anak laki-laki yang nyata-nyata ketakutan itu telah terpaksa untuk membantu anak buah Voldemort.
Para Pelahap Maut tiba dan mendesak Draco untuk menyelesaikan misinya-membunuh Dumbledore-tetapi Draco ragu-ragu. Snape tiba; Dumbledore memohon kepada Snape, "Severus... tolong...", namun tidak jelas apa yang diminta Dumbledore kepada Snape itu. Setelah itu, tiba-tiba Snape membunuh Dumbledore dengan kutukan pembunuh Kutukan Tak-TermaafkanAvada Kedavra (Kutukan Pembunuh)Avada Kedavra. Kekuatan kutukan itu melemparkan Dumbledore melampaui tembok menara. Tewasnya Dumbledore, menyebabkan manteranya yang menahan Harry terangkat. Harry terbebaskan dan mengejar Snape. Keduanya berduel singkat, Snape memperkenalkan dirinya sebagai sang Pangeran Berdarah-Campuran, dan berdua dengan Malfoy, Snape berhasil meloloskan diri melalui gerbang Hogwarts.
Harry menemukan Horcrux liontin kalung di tubuh Dumbledore dan mendapati bahwa itu adalah Horcrux palsu. Di liontin itu, di tempat untuk meletakkan foto, ditemukan secarik perkamen dengan catatan yang menyebut penulisnya dengan inisial "R.A.B.". Horcrux yang asli telah dicurinya dan akan dihancurkan dengan harapan bahwa saat Voldemort bertemu tandingannya, Voldemort "sudah jadi orang biasa lagi, yang bisa mati".
Tahun ajaran berakhir suram dengan pemakaman Dumbledore. Profesor McGonagall, Wakil Kepala Sekolah, menjadi Kepala Sekolah sementara, sementara sekolah mungkin akan ditutup selanjutnya. Bagaimanapun juga, Harry telah memutuskan untuk meninggalkan sekolahnya di Hogwarts untuk mencari sisa Horcrux lainnya. Ron dan Hermione berjanji untuk menyertai Harry. Harry memutuskan hubungannya dengan Ginny untuk melindungi Ginny dari Voldemort. Selama beberapa bulan yang akan datang, Harry akan tetap tinggal bersama keluarga Dursley, memenuhi keinginan Dumbledore. Kemudian, ketiga sahabat itu akan memulai misi mereka, setelah mereka menghadiri satu peristiwa bahagia terlebih dahulu-pernikahan Bill Weasley dan Fleur Delacour.
